免疫療法

自らの免疫力でがん細胞を攻撃する“免疫細胞活性化療法”

がんの治療法と言うと、腫瘍を外科的に切除するか、または薬剤や放射線によって外部から攻撃してがん細胞を減らすかといった方法に終始しがち。このように体の外から腫瘍にアプローチすると、やはり外科的な傷や薬剤の副作用などは必ず起こってしまいます。そんな問題を払拭しながら、がんを確実に減らすことができる新しいタイプの治療法が免疫療法です。

免疫療法の基本は、患者の体からの免疫細胞を取り出して活性化させることにあります。まずは、患者さんから採血し治療に使われる免疫細胞を選り分けて、専用の培養液で活性化させながら増殖させます。活性化した免疫細胞だけを集めて生理食塩水と共に体へ戻し、がん細胞を攻撃させるという方法です。

現在行われている免疫療法は、『樹状細胞ワクチン療法』、『NK細胞療法』、『ガンマ・デルタT細胞療法』、『アルファ・ベータT細胞療法』、『CTL療法』など。体内に存在しているどの種類の免疫細胞を活性化させるかという違いによって、数種類に分類されています。

免疫とは

免疫は、異物が体内に侵入するのを防いだり、侵入してきた異物を排除したりする働きを指します。異物とは、主に体の細胞ではないもの全般のこと。細菌やウイルスなどが代表的な異物の例です。インフルエンザワクチンをはじめとする予防接種は、免疫の仕組みを利用しています。免疫で役割を果たしているのは、血液のなかに存在する白血球と、白血球に異物侵入の情報を伝える役割を持っている樹状細胞です。これらを総称して、免疫細胞と呼んでいます。[注1]

免疫療法とは

免疫療法とは、免疫細胞の本来の力を活性化させてがんを治療する方法です。体内では、発生しているがん細胞を異物と判別して排除しようとします。しかし、免疫細胞が弱まっている状態、またはがん細胞により動きにブレーキをかけられた状態になることで、がん細胞を排除しきれない場合があるのです。免疫療法は、体内の免疫を強めることで、がん細胞を排除していきます。[注1]

効果を発揮する免疫療法の目的とは

免疫療法を行うことで期待できる効果は治療法や症状によってさまざま。代表的な例は延命効果や生活の質（QOL）の改善、治癒などです。腫瘍のサイズが小さくなることで引き起こされる症状が軽減される場合もあります。効果が期待できる免疫療法は外科治療、化学療法、放射線治療に次ぐ治療法として期待されており、研究と開発が進められています。[注1]

効果が期待できる免疫療法の種類

これまでの研究では、ほとんどの免疫療法で有効性が認められませんでした。現在の研究で効果が期待できるとされる免疫療法は、がん細胞の働きにブレーキをかける仕組みに働きかける方法をはじめ、一部に限られています。治療効果が認められるがんの種類も限定的です。ほとんどの免疫療法は、まだまだ研究開発段階といえるでしょう。効果が明らかにされ、標準治療として診療ガイドラインに記載されている治療方法は、免疫チェックポイント阻害剤を使用した免疫療法とサイトカイン療法、免疫賦活剤（BCG）のみです。免疫チェックポイント阻害剤による免疫療法はPD-1阻害剤、CTLA-4阻害剤、PD-L1阻害剤の4つを単独で投与する方法と、CTLA-4阻害剤とPD-1阻害剤の2つを併用する方法を提供。サイトカイン療法ではインターフェロンα、インターロイキン、インターフェロンγを提供しています。[注1]

体内の免疫細胞を活性化させる方法

免疫細胞を活性化させる（アクセルを強める）物質の投与によって、がん細胞にアプローチする治療法があり、サイトカイン療法やがんワクチン療法、免疫細胞療法などが当てはまります。サイトカイン療法とBCGを使用した治療は標準治療に認定されていますが、がんワクチン療法、免疫細胞療法の安全性と有効性はまだ確立されていません。[注1]

チェックポイント阻害剤とは

体内に異物が入ると、免疫が排除するように働きますが、一方で免疫が強くなりすぎると自己免疫疾患またはアレルギー症状が出てくるので、免疫細胞が自らの免疫反応を抑える仕組みを備えています。がん細胞はこの仕組みを利用して、免疫から逃れていることがわかりました。がん細胞は細胞の表面にたんぱく質のアンテナを出し、免疫を抑制する免疫チェックポイントという免疫のたんぱく質と結合。異物を攻撃しないようにする偽の情報を送り、免疫細胞を鎮静化させます。がん細胞が免疫チェックポイントと結合しないようにすれば、免疫が働くのではないかと開発されたのが免疫チェックポイント阻害剤です。国内で承認されているのは数種類のみで、まだ承認されて間もないものばかり。どのような副作用が出てくるのか明らかになっていないので、投与は慎重に行われているようです。[注1]

細胞に作用する抗がん剤と比較して負担が少ない

抗がん剤は全ての細胞にはたらきかける薬なので、正常な細胞まで攻撃してしまいます。その結果、副作用が重く、患者の体にかかる負担が大きくなってしまうのです。一方で、免疫療法は自己の免疫細胞を使ってがん細胞のみを攻撃する治療法のため、比較的体への負担は少ないといえます。とはいえ、まったく副作用がないわけではなく、疲労や発熱などを引き起こす可能性が。副作用の度合いによっては、日常生活に影響が出ることもあります。

免疫療法は、医療者にとって画期的な治療法ではありますが、患者さんから見れば至ってシンプルな治療内容となっています。採血を行い2〜3週間後に点滴を受ける治療を数回繰り返すだけなので、患者さんの体への負担が少ないのが特徴です。

免疫療法の効果

免疫療法はすぐに効果を実感することが多い治療法ですが、症状やがんの種類などによっては治療開始から効果を実感するまでに日数がかかる場合があります。治療を受けた患者のなかには、治療開始から数か月後にがんへの効果が見られた方や、免疫療法終了後も効果が続いた方がいたそうです。現在では化学療法とは別の効果判定が必要という考えが出てきたことから、免疫療法の特徴に合った効果判定の基準作りが検討されています。[注1]

免疫療法の副作用

免疫療法は化学療法に比べて副作用が少ないという報告が出ています。ただし、副作用の重症化が少ないというだけで、副作用の発現率はそこそこ高い数値が出ているので注意が必要です。全ての副作用発現率でいうと、免疫療法のニボルマブが199名で69％、抗がん剤のドセタキセルが236名で88％となっています。軽度から中等度の副作用を含めると、免疫療法は決して発現率が低いとはいえません。そのため、免疫療法を行ったとしても、何かしらの副作用が出ることは覚悟しておくべきでしょう。
また、副作用がいつ生じるか予測がつかないこともデメリットです。副作用は投与した直後に生じることもあれば、投与が終了して数週間から数ヶ月後に生じることもあります。副作用の種類は疲労や発熱、食欲不振などがあり、免疫療法の種類によってさまざまです。免疫チェックポイント阻害剤では皮膚障害や肺障害、腎障害と多くの副作用が挙げられます。しかし副作用に敏感になることはありません。事前に起きる可能性がある症状を知っておき、体調を確認しつつ少しでもいつもと違う症状を感じたら医師、看護師、薬剤師に相談しましょう。[注1]

免疫療法で副作用が出た事例

免疫療法薬は、副作用が出るケースがあることが報告されています。国立がん研究センターの情報によると、2017年における胃がんの患者330名のうち、副作用が出た患者は全体の42.7％にあたる141名でした。そのうち、31名の9.4％の患者が、疲労や疲労感を訴えています。続いて、そう痒症の副作用が出た患者は30名で、全体の9.1％を占めています。他にも、発疹や悪心、食欲減退の症状が出ています。

しかし、抗がん剤と比較すると、副作用が重症化する割合は低いといえます。国立がん研究センターの情報によると、2015年における肺がん患者のうち、免疫療法薬と抗がん剤を使った人では、副作用に違いが見られることが分かりました。

まず、免疫療法薬のニボルマブを使った287名のうち、重症化したのは30名で、10％が重症化する結果となりました。その一方で、抗がん剤であるドセタキセルを使った268名では、重症化したのが144名で、なんと重症化した患者の割合は54％を占めています。この結果からも分かるように、免疫療法は抗がん剤よりも重症化するケースが少ないといえます。

免疫療法薬の副作用は、発現時期が分かりにくいため、副作用の初期症状を見逃さないようにすることが大切です。治療後に副作用が現れるケースもあるので、異変を感じたらかかりつけ医に相談しましょう。重症化するリスクも0ではなく、副作用で死に至るケースもあります。副作用だから問題ないと自己判断はせず、何か気になることがあれば、医療機関やがん相談支援センターに相談しましょう。

免疫療法で効果が証明されているものは保険適用可

免疫療法は、切開や副作用の面で従来の治療よりも負担が少ない画期的ながん治療法ですが、ひとつ問題として、大半の治療が自由診療で高額な治療費がかかってしまう点が挙げられていました。

今でも効果が証明されているものはほんの一部ですが、効果が認められるものは保険診療に変わっています。

たとえば、PD-1阻害薬であるニボルマブは、悪性黒色腫・非小細胞肺がん・腎細胞がん・ホジキンリンパ腫・頭頸部がん・胃がん・悪性胸膜中皮腫なら保険診療となります。このように、保険適応の免疫療法も増えているので、費用の面で不安があるなら事前に医師やがん相談支援センターに相談しておくと良いでしょう。

ただし未承認の免疫療法に関しては、従来通り自由診療となります。自由診療では保険が効かないので、すべての技術料、薬剤費、処置料などの医療費は自己負担。場合によっては数百万円単位の治療費を用意しなければならないケースもあります。

転移がんに対する免疫療法の有用性

免疫療法はがんの種類や患者によって有用性が変わる

免疫療法は世界的に研究が進められている技術ですが、がんに対しての処置は三大療法を中心にエビデンスや臨床試験を積み重ねているものが多く、どのがんに対してどのワクチンを使えばよいのかについてまだ明らかになっていません。

また、臨床試験では「既存の療法と免疫療法を比べたときの差」を調べているものが多いです。「免疫チェックポイント阻害剤同士を比べた場合、どちらのほうが優れているのか」を比べる段階まで試験が進んでいないため、免疫チェックポイント阻害剤同士の優劣もわかりません。

さらに、特定のがんに対抗できるとされている免疫チェックポイント阻害剤であっても、すべての患者におすすめできるわけではないことがわかっています。ノーベル賞受賞者、本庶佑氏の研究から生まれた「オプジーボ」も、アメリカ臨床腫瘍学会で発表されたCheckMate017・CheckMate57という2つの試験では、客観的に使った意味があったのはそれぞれ被験者の20％と19.2％に過ぎませんでした。[注2]

この調査で対象になっているがんは、進行中の転移がんである「転移性肺扁平上皮がん」と「転移性非小細胞肺がん」の2種類。同じがんにかかっている患者でも、患者の条件や持病等によって免疫療法をしても意味がない場合があるのです。三大療法でもがんの根絶ができないのと同様、すべてのがんに意味のある夢のような免疫療法は発見されていません。

なお、オプジーボに関しては、膠原病・リウマチ・間質性肺炎の患者が使用した場合、重い副作用が出る可能性が高いというリスクも指摘されています。副作用の発現率に限れば、先ほど紹介したCheclMate017試験に参加した58％、CheckMate057の参加者中69％が、何らかの副作用を得ているなど、使用上のりリスクがあるのも事実です。[注2]

同じがん、同じ免疫療法であっても、患者の体重や健康状態によって利用できるものは変わってきます。それに、臨床試験の結果を1つピックアップして有用性を判定するわけにもいきません。実験ごとに免疫療法の投与量や被験者の数が違う以上、実験同士を単純比較することが難しいからです。

また、日夜新しい臨床試験の結果が更新されているため、現役の医師でもすべての論文や研究結果に目を通しているとは限りません。「以前の調査では意味がないとされていたが、一部有用だとわかった」「ほかの療法と組み合わせると有用だった」など、新しい実験結果によってそれまで定説とされていた有用性についての考え方がひっくり返ってしまった例もあります。

単純に「このがんにはこの免疫療法」と考えるのが難しいため、免疫療法に興味がある場合は、がんの種類や免疫チェックポイント阻害剤の種類ごとに有用性を判断できる医師を見つけて相談しましょう。

肺がんと免疫療法

肺がんは、数あるがんのなかで最も免疫チェックポイント阻害剤の臨床試験が多いがんです。とくに、肺がんが進行してしまい、一般的にはもう手術や放射線療法での対応ができなくなったステージⅣの臨床試験が非常に多く、有用性も複数の実験で確認されています。

ただ、遺伝子型やどの療法を組み合わせるかによってそれぞれ試験結果が異なるため、注意が必要です。診療ガイドラインに記載されている商品でも、がんの種類によっては保険の適用にならない場合があります。

胃がんと免疫療法

肺がんに比べると数はぐっと少なくなりますが、胃がん患者に対する免疫療法の臨床試験も進行中です。ただし、多くの臨床試験は3段階ある治験のフェーズ3まで進んでいません。残念ながら、治験の結果が出揃うまでは胃がんの転移時に免疫療法を選んだほうがよいのかを検討することはできないでしょう。

ただし、オプジーボに関しては治験の最終段階まで臨床試験が進んでおり、標準治療としてステージⅣの胃がんに利用できるようになっています。

乳がんと免疫療法

乳がんに対する免疫療法のなかで、注目を集めているのがテセントリクという免疫チェックポイント阻害剤です。テセントリクは2018年の1月に非小細胞肺がんの適用治療として認められていますが、乳がんに対する臨床試験も進められており、2018年の12月に乳がんの適用治療として申請も行われています。

通常の方法では対処するのが難しい「トリプルネガティブ乳がん」に対して有用だという結果が出ているため、将来性の高さが魅力です。

大腸がんと免疫療法

当初、大腸がんは免疫チェックポイント阻害剤を使っても意味がないとされていました。しかし、数は少ないものの臨床試験は進められており、特定の療法と組み合わせた場合意味があるのではないかという結果が出ています。

また、アメリカのFDAでは大腸がんに対する有用性で一部の免疫チェックポイント阻害剤が承認を受けており、今後研究が進めば日本で標準治療になる可能性も無視できません。

腎臓がんと免疫療法

腎臓がんに関しては、アメリカのFDAで承認を受けているのが「オプジーボ」。臨床試験の数こそ少ないですが、一方で臨床試験ではすでに承認されている分子標的薬と比較して「有用性が見られた」という結果になっているため、期待度は高いです。

• [注1]免疫療法 もっと詳しく知りたい方へ｜国立がん研究センター がん情報サービス
• [注2]がん医療情報リファレンス｜進行非小細胞肺がんに対する二次治療としてのニボルマブーCheckMate試験結果